依據美國肝病研究會最新臨床指南，對HBeAg陰性的慢性B肝治療應以HBsAg轉陰為終止治療點。

而筆者早于8年前即以HBsAg轉陰為停止治療的標準。因此，對HBeAg轉陰或HBeAg原本為陰性的慢性B肝病患，若其HBV-DNA半年內三次轉陰但HBsAg的量仍高者，應繼續用藥，避免復發……


B肝病毒（Hepatitis B Virus, HBV）屬嗜肝去氧核糖核酸病毒科（Hepadnaviridae）不完全雙股鏈DNA病毒，其複製過程需經細胞內核糖核酸中間體（RNA Intermediate）環節而與逆轉錄（Reverse Transcription）相關。此為HBV之特異性。


難以清除在肝細胞核中HBV複製範本cccDNA

HBV進入肝細胞後，HBsAg分解而致HBcAg破出、游離，然後釋出HBV-DNA，進入肝細胞核，在內因性DNAp作用下修復，繼而形成共價鍵閉環DNA（Covalently Closed Circular DNA, cccDNA），此即HBV的複製範本。HBV所有的HBsAg，HBcAg，HBeAg，HBV- DNA DNAp都是cccDNA經轉錄與逆轉錄的過程複製出來的。

迄今上市的所有西醫藥均未能進入肝細胞核去殺滅cccDNA，以至於臨床治癒後HBeAg與HBV-DNA轉陰，產生Anti-HBe。如果HBeAg原本為陰性（Negative or non-reactive，則是HBV-DNA轉陰），降至標準值（<10 IU/ml 或<50 copies/ml 或<0.0005 pg/ml）以下之後停藥一段時間，又可看見HBV回頭來，此即復發，大多見於HBeAg原本為陰性之B肝病患。


HBeAg假性轉陰患者停藥後極易復發

HBeAg系由HBV長鏈上的前C基因（pre-core gene, pre-c）編碼翻譯而形成的蛋白。當前C基因區發生變異時，即在前C基因區內形成終止密碼子（Stop Codon），始點第83位鳥嘌呤（G）為腺嘌呤（A）所取代而變成終止密碼子（TAG），此時，HBeAg便停止生成而轉變為Anti-HBe，此即HBeAg假性轉陰。

由於前C基因區突變HBV株的出現，需要修正或至少是補充對於HBeAg血清學轉變的觀念。HBeAg與HBcAg均為細胞毒性T淋巴細胞（Cytotoxic T Lymphocyte，簡稱：CTL）之靶細胞，生成與分泌HBeAg的野型株感染細胞在血清學轉變期間，可因被CTL破壞而將野型株HBV清除；但前C基因區突變株HBV卻可因其終止生成HBeAg，而逃脫CTL的免疫學攻擊，故仍持續感染。臨床上的意義即HBeAg陰性，Anti-HBe陽性，若HBV-DNA仍是陽性，則表示HBV仍在繼續複製，B肝尚未痊癒。

目前問世，用以治療慢性B肝的西藥，對HBeAg假性轉陰病患的療效並不理想。治療期間的HBV-DNA快速下降，也可快速達致測不到的目標。但是，療效並不鞏固，停藥後很快就復發，一方面是目前的西藥，尤其是口服抗HBV的核苷酸類似物的作用僅在於抑制HBV-DNA，並不能殺滅HBV。另一方面則是HBeAg陰性的突變株可以逃脫CTL的免疫學攻擊，更重要的是不易清除肝細胞核中的cccDNA。

鑒於HBeAg陰性的突變株不易被清除，所以對這一類的慢性B肝治療，尤其是使用口服抗HBV的核苷酸類似物，療程無法確定。但是延長藥物使用時間，又很容易產生HBV之耐藥性或抗藥性，而使該種藥物失效。筆者臨床上就看到不少無口服抗病毒藥可用的B肝病患，即所有口服抗病毒藥均已使用過而尚未痊癒的病患。慢性B肝難以治癒可見一斑。

依據美國肝病研究會（American Association for the study of Liver Disease , AASLD）最新的臨床指南，對HBeAg陰性的慢性B肝治療應以HBsAg轉陰為終止治療點。筆者早于8年前即以HBsAg轉陰為停止治療的標準。因此，對HBeAg轉陰或HBeAg原本為陰性的慢性B肝病患，若其HBV-DNA半年內三次轉陰但HBsAg的量仍高者，筆者會請他繼續用藥，避免復發，一切得重新開始。

在HBV持續感染的過程中，可自然地或在治療誘導下出現HBeAg突變。這一類的B肝帶原者，若其HBV-DNA持續高於2,000 IU/ml （約10,000 copies/ml 或0.1 pg/ml），將來癌變的幾率偏高。HBV-DNA越高，癌變的幾率也越高，值得大家注意。


HBV以基因突變化解西藥對其攻擊

各種口服抗HBV核苷酸類似物均有其特定的生物作用位點。一旦HBV基因突變後，相關生物作用位點消失，藥物也就會因而失效。例如使用Lamivudine一段時間後，HBV就會來個YMDD突變，使得Lamivudine失效，臨床上就可出現HBeAg與HBV-DNA的量回升，AST與ALT升高的現象。

HBV的基因突變可自然地或因治療而誘導出來。一方面是因HBV在複製過程中，因缺乏校正機制，所以容易發生變異。在另一方面則是HBV可借突變以化解藥物對它的壓制，就像前C基因區的突變使HBeAg假性轉陰，以逃避CTL對其攻擊一樣。

目前所有口服抗HBV核苷酸類似物都有HBV耐藥變異的共同問題，只是出現時間早晚而已。B肝患者對此也無能為力，只能期待HBV變異前就至少臨床治癒B肝。